中药透皮给药解决儿童用药 可行性研究报告

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作者:王勇来源:春幽兰养生网址:http://www.cyoulan.com


前 言

《中药透皮给药解决儿童用药可行性研究报告》是在国家提出适应我国儿童人口数高速增长,针对儿童健康,解决我国儿童用药问题,尤其是在临床使用中存在的诸多问题,确保儿童临床用药的可及性、合理性和有效性而提出。本研究分析了我国儿童药品在临床使用中存在的问题,并结合我国基本国情和主要社会矛盾,采用国际医疗的前沿技术,提出相关对策与具体建议(包括药品方剂、加工方法、治疗效果。本项目是针对儿童用药问题提出,但不限于儿童和老人的应用范围,对于普通人来说,更有使用方便,可大幅度降低用药成本,和降低用药风险的作用。

透皮给药是通过皮肤把药送到治疗部位的新方法(国际上简称TTS,TDDS)。它是一种接近恒定速率使药物进入体循环,产生全身或局部作用的疾病治疗新方法。它的特点是:1、避免首过效应。指某些药物经胃肠道给药,未被吸收进入血循环前,被肝脏代谢,使进入血循环的原形药量减少,药效降低。2、药物吸收不受消化道pH、食物、转运时间等因素影响,降低药物全身不良反应。3、有利于接近皮肤的器官及皮下组织吸收,产生透皮给药的靶向效益。4、克服因吸收过快产生血药浓度过高而的不良反应。5、适服药难度大的婴儿、儿童、老人和昏迷病人。6、给药停药方便。

这些技术包括沙巨高新技术有限公司联合中药生产企业对中药透皮给药系统二十几年的研发、生产、推广实践中,实现了药品加工不需加热,成本降低20-35%。并且生产不排任何废渣废。透皮给药方式实现了中药加工的纳米化,使得药物吸收率成倍增加,甚至超过了口服药及滴注药效果。并可突破恼屛障直接进入病灶。由于沙巨高新技术有限公司掌握了中药透皮给药的核心技术——渗透剂及生产方法,使这个项目更易实施,更有保证。

据爱尔兰市场研究机构预计,到2024年底全球透皮给药市场将达到73.58亿美元(约合495亿元人民币)。2018年11月,国家统计局公布了《战略性新兴产业分类(2018)》,在生物医学工程产业领域,透皮和黏膜给药制剂新剂型工艺技术基础研究被列入重点产品和服务。目前,世界透皮释(给)药系统正以 15%的年增长率发展。由于此市场原基数较低,年增长率超过口服和吸入释药系统市场并且受到中国化学制药工业协会外用药专业委员会会长龙本威的推荐。

目前该项目研究已进入深水区,正在解决:1、抗癌药物的成龙配套,2、癌症产生的原因及发展过程,3、抗癌药物对大恼屏障的突破,4、如何防止癌细胞扩散转移,5、抗癌药物的生物医学加工过程。这些药物的研究和实施过程,全部采用透皮给药的方式,并采用我国传统中医药来实现。目前已取得初步成功,并进入完善阶段。因此,我们建议将这个项目能否放到长三角国创中心来做,中心立项,解决项目资金,当地政府提供相应中药种植资金及配套项目实施,南京中医药大学提供技术指导,上海、无锡医疗部门提供临床试验条件,共同推进这个项目实施。

技术说明:本项目采取了微乳(microemulsion)透皮技术, 由水相、油相、表面活性剂及表面活性助剂混合,自动形成的一种热力学、动力学稳定的分散体,呈现透明半透明状,粒径为10~100 nm,依照结构可以分为油/水(O/W)型、油(W/0)型和双连续型。微乳结构中的疏水区能使角质层结构发生改变,亲水区能水化角质层,两者共同作用后增加了角质层对药物的通透性,同时由于其粒径小、比表面积大,易于穿过皮肤脂质细胞间隙,从而提高了药物的透皮量及透皮效率。微乳除对水溶性药物有增溶作用外,对难溶性药物同样具有很强的增溶作用。


方案起草 联系人:王勇 邮箱:df1583@126.com

手机联系:19296540068    微信:w18351518643

二零二四年三月八日





目录:


1 、前言................................................................ ........................................................................ 1

2 我国儿童临床用药相关政策与法规概况................................................................................ 2

我国儿童临床用药目前采取的相关对策 .............................................................................. 3

一、儿童用药,中医药是我们关注的重点 ............................................................................ 5

5.1、发挥中医药儿童用药特色          ..............................................................................   5

5.2、中医药用于儿童疾病的优势        ..............................................................................   6

5.3中医药治疗儿科疾病的优势          .............................................................................   6

4儿童用药市场中药制剂备受“宠爱”   ............................................................................. 7

二、中药透皮给药解决我国儿童用药问题 .......................................................................... 8

.透皮给药的促渗方法                ..........................................................................   9

三、透皮给药市场情况分析   .............................................................................................   11

四、纳米技术应用于透皮给药领域 .    .........................................................................   12

1.纳米中药的优势          ..............................................................................................13

五、透皮给药技术研发团队   ..............................................................................................13

六、透皮给药技术,我们的研发成果    ......................................................................... 14

1、中药透皮给药技术在沙巨高新技术公司的实施 .......................................................... 14

2.1、中药透皮给药技术的实施实例     ......................................................................... 15

《化湿败毒方的外用抗疫临床实例》    ......................................................................... 15

2.2、《中药防治高血压》应用实例       .........................................................................15

2.3、中药透皮给药治痛风和坐骨神经痛 ......................................................................... 15

3、中药透皮给药技术的生产实践       ......................................................................... 16

4、中药巴布剂基质的制备方法包括以下步骤 ................................................................. 16

5.1、中药贴敷配方             .......................................................................................16

5.2、小儿中药贴敷绿色疗法配方 .......................................................................................17

5.3、贴敷治小儿厌食           .......................................................................................18

项目投资   ............................................................................................................................ 19

中药透皮给药解决儿童用药

可行性研究报告

儿童临床用药是维系儿童生命安全和保障儿童健康事业的重要组成部分因此,规范儿童临床用药对于防治儿童疾病、满足儿童诊疗需求、提升儿童健康水平具有重要的意义。根据国家统计局统计数据显示,2017年我国0~14岁儿童人口数约为2.47亿人,约占全国总人口数的17.8%[1]。同年,我国综合医院儿科门诊人次约为2.21亿人,约占门诊总人次的9.5%,儿科门诊人次相较于2000年增长了约4.05倍,平均每年增长比例为9.13%[2]。儿童人口数在高速增长,但儿童的健康问题仍然不容乐观,尤其是儿童药品在临床使用中存在的诸多问题尚未得到解决。为确保儿童临床用药的可及性、合理性和有效性,本研究分析了我国儿童药品在临床使用中存在的问题,并结合我国基本国情和主要社会矛盾,提出相关对策与建议。

1 我国儿童临床用药相关政策与法规概况

为解决儿童临床用药面临的政策性障碍,保证相关卫生行政部门能够有效落实儿童临床用药工作,2014年由国家卫生和计划生育委员会(以下简称“国家卫生计生委”)等六部门联合制定了《关于保障儿童用药的若干意见》(国卫药政发〔2014〕29号)[3],其作为第一个综合性指导文件,对保障儿童临床用药提出了具体要求,促使了儿童更加安全、合理的用药。

近几年来,国家卫生计生委高度重视儿童临床用药工作,在结合深化医药卫生体制改革、保障民生的基础上,对各个阶段我国儿童药品在临床使用中存在的问题进行梳理,以加快出台一系列的相关政策、法规。在鼓励研发方面,2016-2017年国家卫生计生委先后制定并发布了《首批鼓励研发申报儿童药品清单》(国卫办药政函〔2016〕573号)[4]、《关于第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单的公示》(国卫办药政函〔2017〕528号)[5],以推动药品生产企业合理调整生产布局,避免盲目研发,以改善临床用药不足的现状。在优先审批方面,2016年国家食品药品监督管理总局发布了《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》(食药监药化管〔2016〕19号)[6],该意见加大了临床急需儿童药品的优先审评、审批力度,同时制定并发布了《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》(2017年第79号)[7],以减少不必要的儿科用药研究。在临床试验方面,2017年国务院颁布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[8],鼓励开展儿童药品的临床试验,以满足儿童临床用药需求,并对儿童药品给予一定的数据保护期。2014-2017年我国儿童临床用药相关政策。

一系列政策、法规的出台虽然在一定程度上缓解了我国儿童临床用药面临的难题,但尚不能完全适用于儿童临床用药。如在定价时儿童药品按照差比价原则基本低于同类成人药品,这难以激发药品生产企业研发生产儿童药品剂型和规格的积极性;此外,药品注册管理部门也曾发布正式文件,提出不再批准有关减少药品规格的变更申请。药品使用环节出台政策文件较少、流通环节尚未有更多明确的操作性文件、部门之间政策不协调等均在一定程度上影响了儿童药品的使用。

2 我国儿童药品在临床使用中存在的问题

2014年以来,虽然我国儿童药品在鼓励研发生产、优先审评审批、支持临床试验等方面取得了较大的进展,但仍存在诸多问题。

2.1 儿童药品的品种、剂型、规格不足

在儿童临床用药品种方面,全国6 000多家药品生产企业中,有儿童药品生产部门的生产企业仅30余家,而专门生产儿童药品的生产企业仅10余家[10],儿童药品的品种十分缺乏。通过国家食品药品监督管理总局网站数据查询窗口,按照药品的不同种类,在已注册的药品信息中搜索药品名称中明确标注“儿童”或“小儿”的药品信息条数(截至2018年5月),结果,共检索到已注册药品信息170 009条,而标注“儿童”或“小儿”的药品信息仅2 784条,约占1.64%。

在儿童临床用药剂型方面,国内市场上儿童专用剂型严重欠缺,目前在已上市的3 500多种药品中,明确可用于儿童且标示有儿童使用剂量的儿童药品仅60多种,超过90%的药品没有儿童剂型[11]。2017年3月-11月通过对北京、上海、成都3个地区,每个地区各1家一、二、三级医院,共9家医院处方系统中32万张儿童临床用药处方数据進行分析,结果,共涉及儿童药品1 186种,覆盖22个治疗领域,儿童药品剂型单一,仅有51种剂型,以注射剂、片剂、颗粒剂、口服溶液为主。

在儿童临床用药规格方面,适合儿童使用的小规格药品较为缺乏,医师不得不将成人药品拆分剂量给儿童使用,如治疗儿童先天性心脏病的处方药地高辛只有成人适用的注射液,无适合儿童使用的剂型,医师将成人用药剂量的1/7或者1/8设为儿童用药剂量,用药剂量的不准确难以保证临床疗效甚至可能带来风险[12]。通过对国家药品数据管理系统中所有在产药品进行统计分析显示(截至2017年12月31日),适宜儿童用药规格的药品仅占10%,且缺乏治疗皮肤及皮下组织疾病、肝脏功能损伤、中毒、眼及附器疾病的儿童药品。

2.2 儿童超说明书用药现象普遍存在

在我国,超说明书用药的类型包括超年龄、超疗程、超适应证、超给药剂量、超给药频次、超给药途径等[13]。由于目前儿童药品品种少、适宜剂型规格不足,以致儿童超说明书用药现象更为普遍,且多数药品在用于儿童治疗时缺乏可靠的研究和临床试验数据[14]。

以“儿科”“超说明书用药”为关键词检索中国知网数据库(2010年1月-2017年6月)、万方数据库(2010年1月-2017年6月)中超说明书用药调查及医疗机构儿科用药情况的文献,并选取其中5家具有代表性的三级综合性医疗机构,对其门诊患儿超说明书用药情况进行整理,见表3。结果,处方中超说明书用药发生率较高,以无儿童用药信息、超适应证、超给药剂量用药为主。

2.3 儿童临床用药缺乏科学的用药依据

全国大多数医疗机构使用的儿童药品中,除少数儿童药品的用药信息较完整外,大多数儿童常用药品中有关儿童用药信息的覆盖率较低。王晓玲等[11]在2014年对全国15家医院共计1 053种儿童药品进行调查后发现,约有57%的儿童药品缺乏科学的用药依据,且药品说明书中频繁出现儿童用药“儿童酌减”“遵医嘱”“尚不明确”等信息,表达模糊,导致临床 “用药靠掰、剂量靠猜”的现状无法得到改善。

朱晓虹等[20]对全国近70家医院300种儿童常用药药品说明书进行调查后发现,有儿童用药信息的共194种(64.47%),且大多数为儿童专用药品,其中有106种药品(35.33%)的说明书中用法用量、不良反应、注意事项、禁忌证等均存在缺失项,包括显示“无儿童用药注意事项或警告”43种(14.33%),“无儿童用药信息”(“用法用量”等基本信息)和“对儿童服用的安全性尚不明确”各21种,分别占7.00%,“未进行该项试验且尚无可参考文献”16种(5.33%),“用量酌减或遵医嘱”3种(1.00%),“儿童禁用”2种(0.67%)。这提示药品说明书中的缺失项主要包括儿童安全及合理用药的药理作用、用法用量、不良反应、禁忌证等,说明书中的“儿童用药”还存在“未进行该项试验且无可参考文献”“无资料证实安全性和有效性”等表述。

此外,我国药物的临床试验主要在成年人群中展开,对儿童药动学的研究不足,导致医师在用药前无法准确获取儿童药品的用法用量、不良反应、注意事项、禁忌证等信息,只能根据成人用药的临床经验,通过年龄、体质量、体表面积折算等方法来确定儿童用药剂量,以致儿童不合理用药、用药错误率显著高于成人[10]。

3、我国儿童临床用药目前采取的相关对策

3.1 完善审批政策,鼓励儿童药品的研发和生产

对于已经申报注册的儿童药品,建议国家卫生计生委和国家食品药品监督管理总局等部门进一步落实《关于保障儿童用药的若干意见》等相关政策要求[3],加快儿童用药适宜品种、剂型、规格的申报审批工作,以满足儿童临床用药需求。对于部分临床急需的、短期内能解决的儿童药品,可建立审评审批绿色通道,以加快审评审批进度。

对于正在研发的药品,建议国家卫生计生委和国家食品药品监督管理总局加大对专用药品及治疗领域十分缺乏的儿童药品的研发和生产,特别是加快针对缺乏临床用药数据的婴儿期药品;对临床用量大、社会关注度高的儿童药品可通过“重大新药创制”科技重大专项“十三五”实施计划给予支持,并协调有关部门对药品生产企业给予一定的财政补助或税收减免,以调动药品生产企业的积极性;加大对各级医疗机构儿科院内制剂的支持,根据实际需求开展适宜剂型的新药研制。

对于短期内国内药品生产企业无法研发和生产的临床必需、疗效确切、供应短缺的儿童药品,可通过制定仿制药品目录,以美国或日本等国的临床研究数据为参考,采用应急进口、定点使用等方式,将儿童药品有条件地引进,以满足儿童临床用药的需求。

3.2 推进互联网+药品流通策略,构建药品市场新秩序

大数据时代应进一步推进互联网+药品流通策略,从国家到地方各级药品监管部门共同参与,构建新的药品市场秩序。药品生产企业应借助互联网的流量效应,最大范围地采集儿童的个体化用药需求,经过大数据存储、分析及云计算,再传递给药品生产企业研发和生产,真正实现以患者为核心的创新模式转型升级。区别于以往的传统模式,药品生产企业可运用互联网技术和信息平台发展医药物流价值链,实现药品信息电子化的共享和对接,降低研发成本,提高生产效率,推动互联网与药品流通线上线下融合发展,以確保药品及时供应。

3.3 加强药品说明书监督管理,引导药品生产企业完善用药信息

我国超说明书用药应从政府层面制定相关政策、法律和规范,建议国家药典委员会委托专门的机构评价超说明书用药的合理性,对超说明书用药进行证据分级管理,对超说明书用药的可行性进行商榷和审批,建立超说明书用药风险联动机制。同时,对部分已临床使用多年但说明书缺乏用药依据的儿童药品,药品监管部门应引导药品生产企业进一步完善、规范药品说明书内容,增加其中涉及儿童临床用药的数据和信息;建议加强药品说明书规范管理,统一挂网及时补充更新,保留既往版本,以便随时查询。

3.4 规范药品合理使用,加强儿童用药不良反应监测

在补充更新药品说明书、完善儿童临床试验数据、制定儿童临床用药管理法规的基础上,药品监管部门应对已批准和未批准的成人药品进行儿童适应证评估,以证明该药在各个阶段儿童中的有效性和安全性。医疗机构应对儿童药品进行更为严格的监督和监控,医师在治疗时应准确把握用药剂量、规格,掌握适应证、相互作用及配伍禁忌,严格按照《临床合理用药指南》[21]谨慎用药。对于门诊留诊输液用药、过分夸大药品作用、医师合理用药意识淡薄等导致医师不规范用药的行为和意识,需及时纠正,提高业务水平,不断加强合理用药知识的学习、教育和管理。同时,鼓励更多医疗机构加入国家药品不良反应监测哨点联盟,建议哨点医疗机构加强儿童药品不良反应监测,第一时间反馈信息并形成监测报告,加强信息资源的网络共享和交换,以及国际间药品不良反应的相互交流,以促进有效的沟通和合作。

3.5 鼓励开展儿童药物临床试验,完善药品临床综合评价体系

美国颁布了《儿童最佳药品法案》[21]和《儿童研究公平法案》两个永久法案,强制要求所有新上市的药品必须进行儿科临床试验[22]。鉴于我国儿童用药临床试验的基础十分薄弱,建议政府通过借鉴欧美等发达国家的临床试验经验,制定符合我国国情、适宜实施的儿童药物临床研究政策,发挥国家儿科临床研究机构的带头作用,积极推动地方儿科临床研究机构的建立,促进药品生产企业积极开展儿童药物临床试验,并优先给予科研项目和资金支持。同时,研究机构要与患儿家长及受试儿童进行沟通,保证受试者的合法权益,提高受试者的参与度,并鼓励在儿童药物临床试验中纳入保险赔偿机制。此外,药品上市后的评价对于推动临床合理用药的发展具有重要作用,在儿童药物临床试验开展的基础上,建议通过整理汇总全国儿童药品的用法用量、疗效、药动学及配伍等数据,建立全国性的儿童药品临床数据库,发挥儿童用药专家委员会等专业协会的学术优势,及时总结形成行业共识并定期开展综合评价。

自国家卫生计生委等六部委联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》[3]以来,虽然我国在促进儿童用药研发生产、加快审评审批、鼓励临床试验等多个环节相继出台了相关政策,但是我国儿童临床用药的形势仍不容乐观,儿童药品品种少、剂型及规格单一、超说明书用药现象普遍、缺乏科学用药依据、儿童药物临床试验开展困难等问题依旧存在。因此,在结合“十三五”深化医药卫生体制改革的基础上,需要建立一个由政府部门主导,药品生产企业、科研单位、医疗机构、患者全面参与、相互配合的联动管理体系,以儿童临床用药需求为导向,从加快鼓励研发和优先审评审批政策的落实、完善药品说明书中儿童用药相关信息、开展儿童药物临床试验等方面保障儿童药品的临床使用,使儿童临床用药品种和剂型更加丰富、疗效更为确切、质量更有保证。

一、儿童用药,中医药是我们关注重点

1、发挥中医药儿童用药特色

国家卫生计生委、国家发展改革委、工信部、人社部、国家食药监管总局、国家中医药管理局联合召开媒体通气会,宣传解读经国务院同意联合印发的《关于保障儿童用药的若干意见》。

5月30日,国家卫生计生委、国家发展改革委、工信部、人社部、国家食药监管总局、国家中医药管理局联合召开媒体通气会,宣传解读经国务院同意联合印发的《关于保障儿童用药的若干意见》。《意见》提出,坚持中西药并重,充分发挥中医药在儿童用药方面的特色优势。

作为近十几年来我国关于儿童用药的第一个综合性指导文件,《意见》从鼓励研发创制、加强政策扶持、强化监督管理、完善体系建设等环节,对保障儿童用药提出了具体要求。

《意见》提出,总结中医儿科临床用药经验,加大儿科中成药和中药院内制剂研发力度,完善临床评价标准,加快审评进度,推动完善儿科中药安全性、有效性、经济性的再研究、再评价及相应技术标准。逐步规范儿科中药产品的功能主治、用法、用量、配伍及不良反应警示,进一步促进儿科中药临床合理应用,推动中医药事业快速健康发展。完善体系建设,开展临床使用综合评价。在全国范围内遴选具有医、教、研、防综合优势的儿童专科医院和儿科中医药诊疗水平较高的中医医院,建立健全儿童临床用药综合评价体系。

对部分临床急需的儿童适宜品种、剂型、规格,建立申报审评专门通道,并逐步建立鼓励研发的儿童药品目录,引导和鼓励企业优先研发生产。探索建立新药申请时提供相关儿童临床试验数据及用药信息的制度。

对国产儿童用药,通过单列代表品、规定宽松的剂型比价系数等方式,在定价时给予政策扶持。医保部门将按规定及时将儿童适宜剂型、规格纳入基本医疗保险支付范围。发挥专业协会学术优势,总结临床用药经验及安全用药数据,形成行业共识,制定儿童用药指南。

2、中医药用于儿疾病优势

2020-06-02 22:48:32 来源:
蜗牛啪啪

2.1中医中药

首先,网络上会有一股抹黑中医药的歪风,认为中药有毒,大家不应该吃,孩子更不应该吃。其实呢,这是不准确的。因为常用中药品种很多,毒性中药只是其中一部分,除此之外还有很多无毒中药,甚至是药食同源的中药。在小儿疾病的治疗时,我们可以首选安全性高的那些中药或中成药。所以,不要以偏概全。同时,这也说明一点,用中药治病是一个专业技术活,需要专业知识。不了解和不熟悉这些专业知识的人,最好不要自己擅自用药。

好了,接下来,我们正式来说说,中医中药用于小儿疾病的优势有哪些。

2.2小儿疾病

第一个优势,是中医整体观的优势。中医整体观,说白了就是把病和人当成一个整体考虑,这在本次新冠肺炎的治疗上有突出表现,在各种抗病毒药物(单纯对病)还没有研发出来的时候,通过对病和人的整体考虑,我们有了适用于各个阶段的治疗方案,有效率显著,比羟氯喹强太多了。其实,对于小儿疾病也是如此。比如说小儿反复感冒,怎么办呢?每次都在确认细菌感染后用抗生素吗?每次都在咳嗽之后用右美沙芬吗?每次都在出现打喷嚏流鼻涕的卡他症状之后用抗过敏药吗?您可以这样用。但这种只对“病”不对人的思路,可以解决眼下的问题,但没有解决根本的问题,并且可能带来以后的麻烦。所以,从中医的角度看,小儿反复小呼吸道感染,肯定不是一两次病毒或细菌的问题,而是人的问题,是这个孩子的体质问题。这叫做治病求本。想要真正的治病求本,用头孢呋辛、右美沙芬和西替利嗪是不行的,得用中药。这就是第一个优势。

2.3第二个优势,是个体化的精准治疗

大家都知道,虽然精准治疗这个词,是最近几年才提出来的。但是这种基于个体的治疗思路,其实在中医理论很早就有了。对于小儿疾病来说,由于不同患儿的体质和生长发育程度不一样,所以,开一张个体化的处方非常重要。例如,发烧是很多小儿疾病的常见症状,发烧之后怎么办呢?首选物理降温,也可以药物退烧。从化学药角度看,对于儿童安全的药物有2个,一个是布洛芬,一个是对乙酰氨基酚。所以,不管什么样的原发疾病,不管发烧的类型是什么,不管患儿体质和食欲怎么样,不管吃药之后是不是很快又烧上来了,想要退烧,都是用这2个药。但是,从中医角度看,吃坏肚子的发烧和着凉受寒的发烧,晚上的发烧和下午的低烧,所有这些不同的发烧,都有不同的病因病机,也都会采取不同的治则治法和治疗药物。如果是孩子发烧了,您是觉得直接用一个退烧药就行,还是希望获得一个结合病情和体质的个体化的退烧方案呢?所以,看看那些小儿退烧的中成药,小儿豉翘清热颗粒、小儿肺热咳喘颗粒、小儿热速清颗粒等等,组方和适应症都不一样。可以这样说,每一个中成药,每一个中药饮片处方,都是一个精准治疗方案。这种精准治疗方案,对于小儿疾病是十分有益的。

3中医药治疗儿科疾病优势诸城龙城中医医院
2016-02-23 08:09

随着社会的发展,人们对患儿健康的认识和健康质量的要求也越来越高。在疾病治疗过程中人们不仅要求疗效好而且毒副作用要少。中医中药的天然性正符合了这一要求,很多中药不仅是药品也是食品。

中医在儿科临床中具有自身的特色和优势

在治疗手段上,内治与外治相结合,针药并施,推拿、脐疗、足疗......灵活多变,丰富多彩,而且方法简单、方便、经济。在治疗过程中,主张透邪外出,平衡阴阳,顾护脾胃,注重调理,勿伐生生之气,中病即止,不可过剂。

与西医相比中医在儿科例如流行性感冒、病毒性肺炎、手足口病等病毒性疾病,哮喘、过敏性紫癜、肾病综合征等免疫性疾病,腹泻、营养素缺乏症、肥胖症等脾胃病,多发性抽动症、癫痫、脑性瘫痪等神经精神疾病,高热、惊风、血症等急症,低出生体质量儿、新生儿黄疸、新生儿硬肿症等新生儿疾病等有着明显的优势。

医院自制的清肺口服液长期实践证明安全有效近年来,在儿科急性感染性疾病中,细菌感染性疾病呈下降趋势,病毒感染性疾病呈上升趋势。近几年造成广泛关注的公共卫生问题,如传染性非典型肺炎、禽流感、手足口病、甲型流感H1N1等,都属于病毒感染性疾病。已经有许多的临床研究资料证实,中医药治疗多种病毒感染性疾病较西药治疗更加有效、安全。例如中医院自制的清肺口服液治疗小儿病毒性支气管炎及肺炎,其在发热、咳嗽、咳痰、舌象、脉象等多项评价指标的起效时间方面要优于利巴韦林联合盐酸氨溴索的西医治疗方案。

其他如中医药调补先后天治疗新生儿疾病,调整阴阳治疗小儿心理行为障碍性疾病,中西医结合治疗小儿肾脏病等,都是单纯西医治疗无法比拟的。

自制中药制剂——吴茱萸散治疗小儿口疮小儿脏腑娇嫩,各组织器官发育不成熟,肝脏的解毒及肾脏的排泄功能不足,这使我们应用化学类药品更加慎重。因此目前世界各国都非常重视非药物治疗的所谓“自然疗法”,中医的特色疗法如推拿疗法、针灸疗法、中药外治法等因此受到重视。中医的小儿推拿已经走出国门,受到了各国的青睐和重视。我国正不遗余力的发展和推广中医的特色疗法,如卫生部推广的十年百项计划中就有中医的脐疗及“冬病夏治”疗法。中医院儿科在中药外治法方面也取得了一定的成就,应用自制的吴茱萸散敷涌泉穴治疗小儿口疮,敷胸散佐治小儿肺炎等均疗效显著,解决了患儿服药困难的难题,深受患儿家长的欢迎。

中医儿科优势病种及特色疗法的临床应用,满足了现代社会对于儿童预防保健的需求,适应了现代临床疾病谱的变化,顺应了现代人对于医疗安全性的重视,减少了抗生素、激素等化学药物的滥用,在儿科医疗保健事业中发挥了越来越大的作用。

4儿童用药市场中药制剂备受“宠爱”

我国14岁以下的儿童占总人口的22.4%,儿童的患病率为12.33%,占总患病人口的19.35%,但儿童用药市场上流通的数千种药品中,目前用药品种却仅有60多种,专门用于儿童治疗的不足2%,中药毒副作用较小,作为独生子女的父母,选择中成药为爱儿治病已是一种趋势。

  出现这种情况是因为儿童药开发周期长,而且不同年龄段的儿童特点不同,用药剂量也不同,导致研发和生产成本高企,企业生产积极性不高。近年来中医儿科用药的剂型设计也朝着科学性和实用性方向发展,出现了泡腾片、颗粒剂、栓剂、气雾剂等等剂型。

口服给药是儿童患者治疗的一种最为方便、经济和应用最广泛的给药途径。但婴幼儿服用固体药物有一定难度,在临床应用中口服液和颗粒剂剂型的药物应用最多。中药颗粒剂是在中药汤剂和干糖浆的基础上发展起来的新型制剂,既保持了汤剂吸收较快,作用迅速的特点,又克服了汤剂煎煮不便,服用量大,易变质的缺点,是临床应用较多的一种剂型。

口服液是在传统汤剂基础上发展起来的一种在无菌或半无菌条件下灌制而成的剂型。中药口服液因疗效好、见效快、饮用方便而深受欢迎,近几年来儿科用药在止咳祛痰、感冒及止泻等方面应用的中药口服液及颗粒剂最多,小儿消积止咳口服液、杞枣口服液、四磨汤口服液及小儿豉翘清热颗粒由于疗效好、儿童用药市场接受度高,始终占据销售排行的榜首位置。

如何解决我国儿童用药的问题,中医药无疑会引起我们的极大关注。

首先是中药在我国抗疫过程中的突出表现。所有国人有目共睹,甚至也影响了世界。其次是中药解决儿童用药优势,是基于中医整体观。就是把病和人当成一个有机整体,在治病的同时,注重激发和调动人的内生动力,调节恢复身体平衡,进而达到战胜疾病的目的。个优势,针对病人的个体化差异,因人而异的精准化施。其次就是中药剂型众多,使用灵活方便,光外用剂型就有外喷、外贴、药浴、按摩、针灸等多种。最后就是中医中药在我国有几千年发展史,有良好的群众基础,深受老百姓欢迎,中药在我国分布广泛,来源充足,相对西药成本较低,这是中药解决儿童用药的最大优势

二、中药透皮给药解决我国儿童用药问题

1.1、透皮给药系统定义

按照百度学术的定义,药物透皮给药系统(transdermal therapeutic system,TTS或transdermal delivery system,TDS)或经皮吸收制剂,是指在利用药剂学、物理学和化学方法,促使药物以恒定速率(或接近恒定速率)透过皮肤表面进入循环系统,产生全身或局部治疗作用的新剂型。狭义的透皮给药剂型为贴剂或者贴片;广义上的TDS不仅包括贴剂(片),还包括软膏剂、硬膏剂、搽剂和气雾剂以及以及传统的贴膏等非创新型剂型。

作为新型载药技术之一,被认为是第四代制剂研究重点。自从1981年第一个透皮吸收制剂东莨菪碱(Transderm Scop)上市以来,现已有30种药物被做成TDS上市,如:硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等。

图表2.FDA批准的透皮制剂代表产品

 资料来源:公开资料

1.2、透皮给药系统特点

与临床上传统的口服给药、静脉注射或肠道给药等方式相比,透皮给药有着无创伤性、无首过效应、患者顺应性好等独特的显著优势,然而TDS的应用始终受限于药物的理化性质及皮肤的屏障作用,也不可避免的有一定的技术局限性。图表3.透皮给药技术的优缺点资料来源:药事纵横

皮肤由角质层、活性表皮层、真皮层和皮下组织组成,角质层和活性表皮层合称表皮。药物应用到皮肤上后,首先从制剂中释放到皮肤表面,溶解的药物分配进角质层,扩散通过角质层到达活性表皮的界面,再分配进入水性的活性表皮,继续扩散到达真皮,被毛细血管吸收进入人体血液循环。

角质层与体外环境直接接触,是由10~20层死亡的扁平角质细胞组成的层状结构,厚度依身体的不同部位而异,约15~20um,是药物渗透的主要屏障。在离体的透皮实验中,将皮肤角质层剥除后,药物的渗透性可增加数十倍甚至数百倍。

资料来源:生物药剂学与药物动力学

一般来说,药物以被动运输的方式的可通过两种途径扩散通过角质层:①通过细胞间隙扩散;②通过细胞膜扩散。整个细胞间隙由以纤维蛋白为骨架的磷脂双分子层组成,纤维蛋白与磷脂双分子层的比例约为3:7,以磷脂双分子层组成的疏水区,是药物渗透的阻力的主要来源。

由于皮肤阻碍物的存在,药物进入体内,大多数药物,即使是剂量低、疗效高的一些药物,透皮速率也难以满足治疗需要;因此,如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量,是TDS研究的重点,也是透皮药物研发成败的关键。

影响药物透皮吸收的因素很多,但主要来说有两个:(1)生理因素;(2)剂型因素。

皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素。一般来说,皮肤的渗透性存在明显的个体差异,性别、年龄、用药部位、皮肤状态都是引起皮肤渗透性的因素之一。老人和男性的皮肤较儿童和妇女在渗透性低。身体各部位的渗透性大小依次是阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部。因此,临床在给药过程中,通常粘贴于皮肤较薄,血流丰富,易于药物吸收的部位,如前胸,上臂内侧等部位。

此外,随着温度的提高,药物的渗透性也提高。

常用的经皮给药有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等,给药系统的剂型对药物的释放也有很大的影响,药物从给药系统中释放越容易,越有利于药物的经皮渗透。事实上,药物的渗透性不仅与皮肤本身和剂型因素有关,也和药物的理化性质以及给药系统性质密切相关。药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢,一般认为,经透皮给药的理想药物分子量应

基于以上因素,临床在给药的过程中,为了保证治疗效果,一般要做到:①给药当天要对计划粘贴透皮贴剂的部位进行清洁,应在给药前至少15 min,使用清水冲洗皮肤,不能使用肥皂、酒精或其他可能刺激皮肤或改变皮肤性质的物质,冲洗后待皮肤完全干燥再使用贴剂。②粘贴透皮贴剂后,研究者要用手按压贴剂30 S,包括贴剂边缘部位,确保贴剂和受试者皮肤完全接触,并嘱咐受试者保持贴剂的干燥。③给药期间不需要使用其他辅助胶带增加粘附性,需要定时检查贴剂是否与皮肤粘合紧密。如果贴剂脱开或脱落,记录时间,不需要再贴回原位。④如果为多剂量给药,尽量选择不同区域的不同部位进行粘贴。

2.3、透皮促进技术创新方法

经皮给药的关键在于如何安全可逆地减弱皮肤的屏障作用,使药物能更好地发挥药效。为了改善药物透皮吸收的效率,满足临床治疗的有效浓度,透皮给药的促渗方法成为了行业内研究的焦点。目前常用的促渗方法包括:化学方法、物理方法和药剂方法。

图表5.透皮给药的促渗方法

资料来源:动脉网

促渗剂系指能够可逆地降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤,本身无毒无刺激,对皮肤无损害的一类化学物质。促渗剂的使用能够显著加快药物的吸收,使其更快发挥疗效。常用的促进剂有表面活性剂,如Tween80、十二烷基硫酸钠等;二甲基亚砜极其类似物,如二甲亚砜;吡咯酮衍生物;氮酮类化合物;醇类和脂肪类化合物等。其他还有尿素、水杨酸等角质保湿剂、氨基酸、脂质体等。如刘志辉等选择3种常用的透皮促渗剂氮酮、薄荷醇、丙二醇,采用体外扩散池法考察了单一促渗剂与二元复合促渗剂对体外经皮渗透参数的影响,结果表明3%氮酮+5%丙二醇构成的二元复合促渗剂的促渗效果最好。

近年来,越来越多的行业专家开始对促进药物透皮吸收的物理方法感兴趣。物理促渗方法及时有效地扩大了可用于透皮给药的药物范围,特别是蛋白质类和肽类药物。物理促渗方法可以通过控制外部力量,达到精密控制经皮吸收的目的。由此诞生出许多新型促透技术,其中包括离子导入、电致孔、超声导入、微针等。

离子导入法 药物导入皮肤的速率可通过调节电流的大小进行控制,并且离子导入的装置小,易携带,特别适用于个体给药。离子导入法已广泛应用于临床治疗。

超声导入法 超声导入法是利用超声波使药物能够在短时间内快速透过皮肤的一种常见的物理促渗方法。其机制是在超声过程中可将超声能量转化为热能,使皮肤温度升高,增大毛孔等的口径,从而使药物易于透皮吸收。另外,由于超声的机械效应,改变皮肤结构,也可增加药物的渗透性。目前,超声导入法已有相当广泛的应用。

电致孔法 高压脉冲时,皮肤电阻迅速降低,从而增加皮肤的通透性;高压脉冲结束后,皮肤电阻又迅速恢复正常,此过程只需几毫秒的时间。

微针 空心微针是采用微注射的形式输送药物。美国AdminMed公司研发了一种微针产品-AdminPen,这个产品应用于化妆品,推动了微针在皮肤美容中的发展。激光微针是微针技术的拓展。


三、透皮给药市场情况分析

自从1981年第一个经皮给药系统——东莨菪碱经皮吸收贴剂上市以来,国外市场上已相继有近十种产品脱颖而出,特别是硝酸甘油、消心痛、烟碱、雌二醇、芬太尼、可乐定和睾酮等透皮制剂的问世,显示出这种新剂型的优越性和发展潜力。

虽然TDS是一类非常具有潜力的载药系统,据文献报道,超过1/3的小分子药物都具有开发TDS的潜力,但要找到明显的临床优势却不容易,目前TDS产品已经上市上百个,但都是围绕着为数不多的药物在开发,仅有30种药物被做成了TDS上市。其中销售峰值超过1亿美元的产品约10个,最高为芬太尼(杨森)为22亿美元,其次是酮洛芬(久光)和睾酮(雅培),均为11亿美元,卡巴拉汀(诺华)10亿美元,利多卡因(Endo)8亿美元。其他几个超过1亿美元的产品为睾酮(礼来)、睾酮(Auxilim)、雌二醇(拜耳)、雌二醇(久光)、丁丙诺啡(萌蒂)和罗替戈汀(大冢/UCB)。

全球最大的透皮贴市场在美国,Duragesic、Exelon、Lindoerm和Nicoderm等重磅透皮贴销售额主要都是美国贡献的,美国市场成就了以ALZA为首的透皮贴开发企业;日本最受欢迎的是巴布膏剂,每年消费量超过10亿贴,而且日本的巴布膏剂已经风靡全球,代表企业有久光制药和帝国制药等。

目前,国内市场虽然各种贴剂并存,但以传统贴膏为主,透皮制剂的生产厂家不多,截止2019年4月初药智网数据库中收录的贴片(剂)类仅有39个批号,品种也主要集中在传统的激素类产品中,市场份额占有率最高的几家企业分别为羚锐、云南白药、奇正、天和等。

图表6.国内已上市的经皮给药品种与生产企业(不完全版资料来源:药智网)但是,在新的《化学药品注册分类改革工作方案》生效后,包括透皮给药在内的方法创新被分为改良型的2类新药,予以规范注册。美国FDA也于2018年10月9日发布了两篇有关透皮和外用递药系统(TDS)仿制药的指南,这些都是 监管部门为加速复杂仿制药的研发和市场准入所做的持续努力之一。目前,世界透皮释药系统正以 15%的年增长率发展。由于此市场原基数较低,年增长率超过口服和吸入释药系统市场。2005年透皮释药系统国内外市场规模分析为 127亿美元 ,据预测至 2010年该市场 销售额将达 215亿美元 ,2015年为 315亿美元。(信息来源:人民日报原标题:《透皮给药产品未来市场空间大》)。透皮给药系统全球市场将达814亿美元(人民币5000亿元)。(信息来源:动脉网2017-08-15 10:07)

“传统口服药物的方式,可能刺激肠胃,且存在肝脏首过效应,可能导致药效降低,使得患者需要加大用药剂量。”中国化学制药工业协会外用药专业委员会会长龙本威表示,透皮给药通过皮肤表面给药,克服因吸收过快产生血药浓度过高引起的不良反应,未来市场空间巨大。我国非甾体消炎镇痛透皮给药产品市场占有率不到3%,在日本市场占有率则高达66.7%。在我国,开药方式大多为口服药、注射或栓剂。“透皮给药是口服、注射之外的用药方式,安全性更有保障。”皮肤作为人体面积最大的组织器官,皮肤角质层细胞呈紧密排列状态,外界物质不易透过。但是当高水负荷状态下,水分深入角质层,使紧密排列的细胞结构被打乱,药物可以更容易渗入,从而被吸收。在皮肤表面给药的药效与口服药物相当,并可持续控制给药速度,灵活给药,减少副作用。《 人民日报 》( 2020年05月03日 06 版)

据爱尔兰市场研究机构预计,到2024年底全球透皮给药市场将达到73.58亿美元(约合495亿元人民币)。2018年11月,国家统计局公布了《战略性新兴产业分类(2018)》,在生物医学工程产业领域,透皮和黏膜给药制剂新剂型工艺技术基础研究被列入重点产品和服务。目前,世界透皮释药系统正以 15%的年增长率发展。由于此市场原基数较低,年增长率超过口服和吸入释药系统市场。

四、纳米技术应用于透皮给药领域

  将纳米技术引入中药透皮给药新技术领域,一定要考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性。针对不同的药物,在进行纳米化时必须采用不同的技术路线,还必须考虑中药的剂型。纳米中药不是简单地将中药材进行粉碎至纳米量级,而是针对组成中药方剂的某味药的有效部位甚至是有效成分进行纳米技术处理,赋予传统中药以新的功能,将中药制成、*、长效、剂量小、低毒、服用方便、稳定性好的现代制剂。


  1.纳米中药的优势


  中药的药效源于药物的*化学成分,又与药物在体内代谢过程密切相关,药物进入机体经历了吸收、分布、代谢和排泄的过程,血药浓度逐渐降低。如何提高药物的生物利用度是医药界关注的问题。由于药物的理化性质直接影响药物的吸收,可以考虑改变药物的物理状态,将中药粒径纳米化,提高药物的生物利用度进而增强疗效并节约资源、便于应用。


  纳米粒子作为新型药物载体,使其在药物输送方面具有许多优越性:可缓释药物,延长作用时间,可以达到靶向输送的目的,从而显著提高疗效,降低毒副作用,提高药物稳定性,有利于贮存,也可用于建立一些新的给药途径。

  纳米技术由于使药物的物理空间发生了变化,药物的理化性质、生物学特性也发生了另人惊奇的变化。现将纳米技术对药效学的影响介绍如下:

  ①纳米技术使药物粒子溶解度增大:将水溶性不佳或难溶药物的分子制成纳米颗粒,增大了药物的溶解度,从而大大提高某些药物的生物利用度。

  ②增加口服药物的吸收和生物利用度:纳米粒子避免了被包裹的药物受到胃酸和分解蛋白酶的降解作用,而且纳米粒子能够促进那些被包裹的吸收性很差的药物在肠道的传递,这样被纳米粒子包裹的药物就可以作为持久的口服药物载体,从而提高生物利用度。

  ③使药物通过血脑屏障定向作用于中枢神经:许多药物很难通过血脑屏障,适当经过改进的纳米粒子能够通过血脑屏障,把药物定向地输送到中枢神经系统而发挥作用。

  ④穿透表皮而加强对制剂的吸收:纳米粒子作为药物载体直接作用于表皮,加强了药物对制剂的吸收。

⑤增强药物的靶向作用:药物靶向性是指药物能选择性的分布于作用对象,从而增强疗效、减少副作用。其作用对象从靶器官、靶细胞到*的细胞内靶结构,而这三级靶向治疗方法均可通过纳米技术得以完成。中药现代化的核心就是实现中药的“有效、安全、可控”。因此,药物靶向性和控释性传递长期以来一直是药学研究领域的重要热门课题。药物的靶向性是指药物能够选择的分布于作用对象,从而增强疗效,减少不良反应。药物可控性释放是要使药物在预定时间内自动恒速释放,作用于特定的器官、组织和细胞内,药物浓度在较长时间内维持在有效浓度范围。纳米控释系统的出现为药物靶向性和控释性的实现带来了可行性。纳米控释系统包括纳米粒子和纳米囊,它们是直径在10-500nm之间的固态胶体粒子。活性成分通过溶解、包合进入粒子内部或附着于粒子表面。纳米控释系统以无毒的高分子化合物为载体,药物通过囊壁渗透、扩散或基质溶蚀,释放出药物。纳米控释系统能增强药物的靶向性。根据不同的治疗目的,通过不同的方式进入机体,经血液循环选择性定位于特定的组织和细胞,达到治疗的目的。

五、透皮给药技术研发团队

本项目由新疆沙巨高新技术有限公司研发,主要研发团队成员有:

刘红霞:新疆医科大学附属中医医院,医务部主任,皮肤科主任,外科教研室主任,皮肤科主任医师,硕士生导师,中华中医药学会美容学会常务委员,中华中医药学会皮肤科专业委员会委员,新疆第五届皮肤性病专业委员会委员,乌鲁木齐皮肤美容学会理事,《新疆中医药》杂志编委,乌鲁木齐市第十届政协委员,等职务。

刘红霞擅长银屑病、湿疹、皮炎、红斑狼疮、黄褐班、座疮等疾病的诊治,特别在银屑病治疗上,继承了北京赵炳南、张志礼老前辈的学术思想,并结合新疆气候特点,饮食习惯总结出中医中药治疗银屑病的协定处方,治疗近万名患者,明显提高了银屑病的临床疗效,缩短了疗程,减少了复发。在皮肤疑难病方面,注重中西医结合,明显减少了西药的毒副作用。增强了机体的免疫功能,提高疑难病的治疗效果。

李晓明:福祈制药有限公司药物研究院负责人,研究所所长,具有十多年药品研发和注册经验。先后在药品研究单位、医药销售公司、医药生产企业担任药品注册专员,项目部部长,主要从事药品、保健品立项选题,市场调研,产品评估、注册、申报、协调、公关工作。负责过的项目有:中药6(2)类、7类、8类、9类;化药1类、3.1/3.2类、5类、6类、化药等、中药保护品种的注册申报等,曾成功申报过50多个中西新药品种,其研发的产品创造过新产品上市单品销售过五亿的好成绩。

王勇:新疆沙巨高新技术有限公司负责人。长期从事有机无机新材料研究。特别对于中药化学成分分析、制药工艺、药物合成,及透皮给药,渗透剂方面取突破。合作新疆医科大学附属中医医院刘红霞对银屑病发病病理进行了极具独到见解的研究。同时也是该项目前期主要研发、协调、出资人。也曾和上海复旦大学核医学研究所著名专家赵淑权教授合作“稀土废渣放射性环境污染治理的新方法”项目,填补了国家空白,并申请了国家发明专利:201410601959.0。

六、透皮给药技术,我们的研发成果

1、中药透皮给药技术在沙巨高新技术公司的实施

透皮给药技术在沙巨高新技术公司研发已二十多年了,最初称为“舒尔美”,后改成“春幽兰”。产品生产许可证:新卫消正字(2005)第029号。当年研发的初衷是想利用中药复合制剂外用方法,完成中药对腋臭治疗的新突破,该项目以前是没有人实现过的。直到2023年的年底,经过二十几年的努力才宣告实现,这是透皮给药技术在企业发展的初级阶段。它基本完成了给药不经过肠胃,药品加工不需加热,避免了人体消化道及热加工对药效的影响。             随后又过了几年,实现了中药加工的纳米化。这一步,由于采取了微乳透皮技术, 微乳(microemulsion)是由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂按照一定的比例混合后,自发形成的一种热力学及动力学稳定的分散体系,呈透明或半透明的状态,粒径为10~100 nm,依照结构可以分为油/水(O/W)型、油(W/0)型和双连续型。微乳结构中的疏水区能使角质层结构发生改变,亲水区能水化角质层,两者共同作用后增加了角质层对药物的通透性,同时由于其粒径小、比表面积大,易于穿过皮肤脂质细胞间隙,从而提高了药物的透皮量及透皮效率。微乳除对水溶性药物有增溶作用外,对难溶性药物同样具有很强的增溶作用。使得皮肤透皮吸收成为可能,透皮吸收率实现了最大化,甚至超过了口服药效果。中药气雾透皮吸收赵晓刚等[19]在研究类风湿性关节炎时随机按2:1比例分为两组:治疗组中药气雾再加青霉素静滴及乐松片,对照组青霉素静滴及乐松片,治疗组有效率94.44%,对照组55.56%(P<0.05)。表明中药气雾透皮吸收疗效优于口服及静滴。

中药透皮给药技术总结起来它具有以下特点:

1、避免首过效应(尽管皮肤代谢活跃)。首过效应是指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肝脏被代谢,导致进入血循环的原形药量减少,药效降低。

2、通过皮肤给药避免了胃肠道运输中出现的pH值变化,同时药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响,降低药物全身作用带来的不良反应。

3、透皮给药是非侵入性的,避免了肠外治疗的不便。

4、同样的药物,经皮贴片给药的剂量与口服给药的剂量相当。

5、透皮给药对于接近皮肤的人体脏器及皮下组织,如呼吸道、肺部、头、手、腿等关节部位,药物可通过皮肤直达病灶,不经过肠胃的影响和干扰,可产生透皮给药的靶向效益。

6、提供平稳的血浆药物浓度,无波动,长时间,克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应。

7、可自主用药,简化的用药方案。无需特殊技能和要求,提高了患者的依从性,特别适用于服药依从性较差的婴儿、儿童和吞咽能力较弱的老年人。

8、灵活给药,只要简单地取下透皮贴片,就可以在任何时候停止药物摄入。

9、可作为恶心或昏迷病人的给药途径。

间企业公开发表的相关文章有:《抗疫化湿败毒方的应用与探索》,《化湿败毒方的外用抗疫临床实例》,《中药防治高血压》,用于治疗银屑病复方中药制剂项目可行性研究报告,《透皮给药技术是解决儿童用药的有效途径》等,主要阐述了中药透皮给药技术在抗疫和临床方面的应用。

2.1、中药透皮给药技术的实施实例

《化湿败毒方的外用抗疫临床实例》隔离病房除王琦外,其它8人均采取口服莲花清温胶囊和化湿败毒汤药加一天的盐酸阿比多尔片治疗。王琦一人口服药不变的情况下化湿败毒汤药改成化湿败毒外喷剂,主要喷下呼吸道和肺部,一天两次。

化湿败毒外喷剂临床结果对比:

1)8人中有4人出现肠胃不适,2人出现拉肚子现象,王琦无以上情况。

2)隔离病房中,出现胸闷,咳痰不出,呼吸困难情况较普遍,王琦无胸闷、呼吸困难现象,咳嗽较轻,痰可咳出。特别对于原使用化湿败毒口服药后改用化湿败毒外喷剂的,由于化湿败毒外喷剂的靶向效益,原来咳嗽不止现象当场消失,如果按一天使用两次,对比以前胸闷,咳痰不出,呼吸困难情况将有很大的改观。

3)从2022年10月13日隔离治疗开始,到2022年10月18-19日,采用化湿败毒外喷剂治疗的王琦,在第五六两天连续核酸检查转为阴性,10月20日解除隔离。同室核酸阳性进来的转阴时间比王琦晚3-5天,和王琦同进来的密接者,14天后还未解除隔离。

2.2、《中药防治高血压》应用实例:张xx,(男),63岁,之前一直服用“非洛地平缓释片”,一般没遇到事时,心情平缓,血压149,97,就是每天服药,高压没有低于140。采用中药透皮给药,用药位置,腮腺皮肤处每天喷两下,血压恢复正常为135,92。具体使用方法:每天使用一次,每次喷2下,喷药位置为腮腺皮肤处。待血压稳定后,可3-5天只喷下,再其后一星期用一次,血压一直稳定后,一个月用2次预防一下就可以了。用药后血压恢复正常一般为5-10分钟。该方法对各种高血压都起作用,对那些只能用进口降压药才能有效降压的患者也能起到很好的降压作用。

2.3、中药透皮给药治痛风和坐骨神经痛

1. 疼痛关节:痛风的最典型症状是关节严重疼痛,通常发生在大脚趾关节,也可能累及其他关节,如踝关节、膝关节和手指关节等。这种疼痛会突然发作,患者可能感到关节局部非常疼痛,甚至无法触碰或承受轻微的触摸。疼痛会持续数天至数周,然后逐渐消退,但在没有治疗的情况下,疼痛会反复发作。

2. 红肿:痛风引起的关节炎会导致关节周围的组织出现明显的红肿。患者的关节周围可能会出现明显的红斑,伴有触痛和温度升高。这种红肿是由于体内尿酸结晶沉积在关节周围引起的炎症反应所致。红肿通常与疼痛关节同时出现,且在疼痛消退后会逐渐减轻。

3. 发热:痛风发作时,炎症反应会引起体温升高,患者可能会出现轻度到中度的发热。发热通常是由于关节炎引起的炎症反应所致,随着疼痛和红肿的减轻,发热也会逐渐消退。

除了上述相对常见的症状,痛风还可能伴有其他症状,如关节僵硬、皮肤溃疡、尿酸结石等。关节僵硬可能是由于关节炎引起的炎症导致关节功能受限。

4、坐骨神经痛病,可能是以下几种原因引起的:1、可能是患有腰椎间盘突出症引起的。2、可能是患有梨状肌综合征引起的。3、可能是患有腰椎管狭窄症引起的。4、可能是外伤引起的。5、可能是过度劳累引起的。6、可能是患有坐骨神经炎引起的。

中药透皮给药对痛风和坐骨神经痛都有明显的止痛效果。采用中药复合制剂(纳米化和非纳米化)外喷,可在5-10分钟内止痛,如果每天喷一次,痛风类2-3天可明显好转,坐骨神经类得4-5天才可好转。

3、中药透皮给药技术的生产实践

中药外用剂型的促渗剂技术在实际应用方面取得了成功,它在用药时效方面,给人带来了耳目一新的感觉,使我国的老年人和儿童在用药方面有了更多的选择,这项透皮给药的促渗剂技术,目前在国内属于领先,而且这项技术是研发儿童基础药物中的核心技术。这种方法是一种不需复杂过程就可以使药物直达病灶的新方法。通过冷加工在水性溶剂中自然溶解中药中的有效成分(包括油性和水性的),在患儿皮肤表面雾化后喷射出来,通过这种活性离子在皮肤表面的自然导入,透皮给药直达皮下组织(国际上简称TTS,TDDS)。它是一种接近恒定速率使药物进入体循环,产生全身或局部作用的疾病治疗新方法。其优点在于它的吸收不受胃肠道酸碱度、食物类型、消化吸收时间因素的影响;避免通过肝脏时对其的影响和药效的降低的首过效应;克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应;可持续控制给药速度,灵活方便给药的长处。透皮给药技术是新发展起来的新型给药系统,这种方法特别适合于那些体弱多病的老龄患者和婴幼儿,中药透皮给药技术也是解决我国儿童用药问题的有效途径。

目前这种方法已在企业一些产品中得到应用。

透皮给药技术加工工艺流程:饮片粉碎70-100目→加入有机或无机溶剂透皮剂、消毒液封闭浸泡5天,其间进行适当搅拌,对混合液体进行离子活化处理,或进行进行纳米化过程加工→200目过滤液体,装喷雾瓶贴标签检验出厂→残渣加蜂蜜和姜汁进一步粉碎,制成中药巴布基质贴(或老式黑膏药贴),经包装检验出厂。整个生产过程由一种原材料,出两种产品,一是透皮给药喷剂和中药巴布基质贴,并且两种产品都是透皮给药典型的产品。并且整个生产过程(除有机溶剂外)不需加热,不出废渣废料,不污染环境,并且比普通中药加工成本降低约三分之一。

4、中药巴布剂基质的制备方法包括以下步骤:

制备溶液I :将原料中聚丙烯酸钠按比例用甘油分散,搅 拌均匀,即得溶液I;。b. 制备溶液II:将原料中的卡波姆、明胶、琼胶、华胶、阿拉伯胶分散于剩余甘油中,加水溶胀,加热至45C,搅拌均匀即得溶液II;c. 将原料中的氢氧化镁、氢氧化钠用水溶解,搅拌均匀,即得溶液III;d. 混合溶液II和溶液III,加热至45C,搅拌均匀,再加入溶液 I ,并搅拌均匀,即得巴布剂基质。本中药巴布剂基质是由水溶性高分子框架结构的物质组成,用于经皮给药途径 的外用贴膏剂,与传统膏药相比具有以下优点(1) 高舒适性——由于湿润、粘着,贴敷后可以随时局部微观调 整位置,而不会影响粘着力和再次粘贴的使用。不会在皮肤上形成胶固 状态,自然没有撕脱时的扯汗毛、疼痛、局部红肿、瘙痒、丘疹等弊病。 而后者正是传统硬膏剂使患者望而却步的主要原因。(2) 高延展性——由于剂型使用的无纺布为任意方向延展度良好 的品种,当贴敷在活动度大的关节等部位时,膏体完全可以随关节、皮 肤的伸展而伸縮。解除了在关节部位贴膏药的撕拉牵扯等不适感觉。(3) 高渗透性——该剂型可以保证所含药物在短时间内快速渗透 进入人体皮肤,并迅速到达局部组织。值得一提的是,由于膏体中含药 量少,贴敷后在局部关节腔液中检测出的药物浓度远大于血中药物浓 度。说明药物并非依靠吸收入血后,再到达关节腔内发挥药效;而是被 动渗透进入表皮、皮下组织和关节腔的。

高可靠性——该剂型极少引起过敏等不适反应。由于药物成 分单一,分子量小,与较大分子、含水量低的硬膏剂相比可靠性显著提 高。临床试验表明,该产品的过敏等反应仅为1.9%。

5.1、中药贴敷配方(周冬:副主任医师儿科,山东大学齐鲁医院,三甲)

中药贴敷配方相对而言比较安全,而且也不会给孩子的身体带来副作用,所以现在有很多家长在发现孩子患上疾病以后,都会选择中药贴敷配方的方法来进行治疗。而比较常见的中药贴敷配方的疗法有天麻片、肛泰贴剂、慢性病贴敷配方以及失眠贴敷配方等。  1)、天麻片  天麻片属于生活中常用的小儿中药贴敷的配方,将从药店买来的成块天麻或中成药天麻片打成粉末以后,填入孩子的肚脐眼中,就能够起到治疗小叶增生的效果。而外面则需要采用医用纱布或者是医用胶布来进行固定,每天晚上贴好以后早晨取下即可。  2)、失眠贴敷配方  如果孩子存在着失眠状况的话,也可以通过中药配方来进行缓解。必要时用到的中药材有五味子、远志以及三七等。可以将这些中药材研磨成粉末以后,用40度的白酒调成糊状涂满肚脐眼,之后外用胶布固定即可,每天晚上换药一次。  3)、肛泰贴剂  肛泰贴剂也是家长们可以给孩子使用的中药贴敷配方,其中的药物成分主要为5倍子以及盐酸罂粟碱等。该中药贴敷配方的主要功效为消肿止痛以及清热解毒,主要用来治疗,因为各种类型的痔疮而出现的便血以及肿胀等症状。而该中药配方主要也是贴在肚脐眼上,在贴之前需要将肚脐眼周围的皮肤擦拭干净。  4)、慢性病贴敷配方  当家长们发现孩子患上某些慢性病的时候,则可以选择由中药肉桂、防风以及黄芪等组合而成的配方来进行贴敷达到不错的治疗效果。可以先采用75%的酒精棉球进行消毒,之后在孩子的神阙穴填入0.5克的药粉,外贴胶布盖住即可。每天需要换药三次,5~7次左右为一个疗程。

5.2、小儿中药贴敷绿色疗法配方

1)、治疗小儿咳嗽:方中的成分有麻黄、杏仁、白僵蚕、元胡、细辛、栀子、炒白芥子、鱼腥草、黄芩。使用时,需要将药研成细末装入干净的瓶子中备用,每次取适量加入姜汁醋调成膏状,放在贴敷载体上,在膻中、天突、肺腧等穴位各贴一个,每天可以贴1次,每帖贴6小时左右,连续使用5天为1疗程。

2)、治疗小儿泄泻:方中的成分主要有丁香、肉桂、胡椒、黄连、砂仁、吴茱萸、车前子、干姜、葛根。使用方法时,把药物配好剂量研成细末装瓶备用,每次取少量加入一些姜汁醋调成糊状,放在贴敷载体上贴在儿童肚脐部位,每天使用一次,连续使用3天为1疗程。

3)、治疗小儿便秘:此方中主要有四种药物,分别是生川黄、黄连、吴茱萸、芒硝。把这些药物研磨成粉,每次取适量加入凉开水调成膏状,放在贴敷载体上贴在儿童肚脐部位,一般患儿每天可使用一次,连续使用3天为一疗程。

4)、治疗小儿食积:方中的主要成分是山楂,神曲,鸡内金、参苓。使用时,同样需要把这些药物研磨成细粉,每次适量加蜂蜜调成糊,放在贴敷载体上贴在患儿的肚脐部位,每天使用一贴即可,连续使用5天为1疗程。

以上就是百草济世中药贴敷中心治疗小儿常见病采用的中药贴敷疗法了,希望大家看完后对自家孩子的疾病治疗有所帮助,最后要提醒大家的是,使用这些中药贴敷绿色疗法秘方之前一定要经过专业医生指导,依据儿童体质的不同与病症反映的症状,所使用的配方会有所改变,家长千万不能盲目给孩子使用。

5.3、贴敷治小儿厌食(主编/田从豁、彭冬青)

厌食是指小儿较长时期食欲不振,无主动进食的愿望,或厌恶进食,甚至拒食的一种病症,多见于学龄前小儿。厌食可以是一独立病症,如神经性厌食,但多为喂养不当或急慢性疾病出现的食欲不振症状。中医学的不思食、不嗜食、不饥不纳、纳呆、纳差等的临床表现与本病相似。

小儿厌食症的治疗关键在于分清虚实,如为食积或气滞等引起气机不顺,导致肠胃运动不利而致的厌食,应以健脾消食、调畅气机为主;如为脾胃虚弱,无力运化而致的厌食,则应以补益脾胃为重。

贴敷方

①厌食散(《家庭脐疗》)

主治:小儿厌食症。

处方:白术150g,茯苓150g,制附子50g,干姜50g,黄连粉60g,肉豆蔻粉60g,神曲100g,生山楂100g,麦芽100g。

用法:用5000mL水浸2小时,煎30分钟,取滤液,再加水复煎1次,两次滤液混合,浓缩成稠液,加黄连粉60g,肉豆蔻粉60g,烘干压粉,装瓶备用。用时每次取药粉 0.1~0.3g放入脐中,上压一干棉球,以胶布固定,4小时换药1次,用3日停3日。1周为1个疗程,连用1个疗程。

②吴茱萸椒矾散(《外治汇要》)

主治:小儿厌食症(虚寒型)。

处方:吴茱萸、白胡椒、白矾各等份。

用法:将上药研为细末,用时取药粉20g,用陈醋调拌成糊膏状,均匀敷于双足心涌泉穴上,用纱布覆盖,外用胶布固定。每日换药1次。

③贴脐方(《中医儿科治病金方》)

主治:适用于乳食积滞之厌食。

处方:炒楂曲、炒麦芽、焦山楂各10g,炒莱菔子6g,炒鸡内金5g。

用法:药研细末,加淀粉 1~3g,凉开水调成糊状,贴敷脐孔,纱布固定,每日换药1次,5次为1个疗程。

④药袋方(《中医儿科治病金方》)

主治:适用于脾胃虚寒,手足冷,大便不化之厌食症。

处方:苍术、荜茇、荜澄茄、高良姜、陈皮、青皮各10g,川椒、薄荷各5g。

用法:上药研粗末,装布袋内,佩带于胸腹部,10日换药1次。

现代医案

马氏用穴位贴敷健胃思食散治疗食欲不振92例。贴敷方组成:炒白术10g,鸡内金10g,麦芽10g,山楂10g,神曲10g,陈皮6g,砂仁6g,白豆蔻6g。将上药 2~3g加淀粉少许,于每晩临睡前敷于神阙穴上,每日 1 次,5 次为 1 个疗程,间隔 4~5 日可再行第2个疗程。小儿用量酌减。结果:总有效率93.47%。

按释:方中以白术健脾燥湿、益气生血、和中消滞,白术炒用一则是缓其性,二则能增强疗效;鸡内金可生发胃气、养胃阴、生胃津、消食滞、健脾胃;白术、鸡内金同用补消兼施,健脾开胃、增进饮食之力更彰;神曲健脾理气,能消食和中;麦芽启脾进食、宽中消积,善消面食;山楂消导食积、化瘀散滞、善消肉积,能助消化;砂仁能醒脾和胃、行气止痛,功专中下二焦;白豆蔻宣发理气、健胃止呕、开胃消食、芳香气清,功专上中二焦;砂仁、白豆蔻同用,能宣发上、中、下三焦气机以开胸顺气、行气止痛、芳香化浊、醒脾开胃;陈皮利气健脾、调中快肠、消胀除满、降逆止呕。本法用于治疗食欲不振、小儿厌食症以偏重虚中夹实者为宜。

项目投资

一般临床项目投资为5000万元(一项)。其中包括药理、毒理试验费,临床试验费等。

生产费用包括透皮给药喷剂,巴布剂生产设备,厂房,原材料及流动资金等,生产费用主要根据生产规模、设备价格及厂房决定。


参考文献

[ 1 ] 国家统计局. 2017年国民经济和社会发展统计公报[EB/OL].(2018-02-28)[2018-05-30]. http://www.stats.gov.cn/tjsj/zxfb/201802/t20180228_1585631.html.

[ 2 ] 国家卫生和计划生育委员会. 2017年中国卫生和计划生育统计年鉴[M]. 北京:中国协和医科大学出版社,2017:117-125.

[ 3 ] 国家卫生和计划生育委员会.关于保障儿童用药的若干意见[EB/OL].(2014-05-30)[2018-05-30].http://www.nhfpc.gov.cn/yaozs/s3581/201405/e51354d631944fa68aa- c0c4d9585f291.shtml.

[ 4 ] 国家卫生和计划生育委员会.首批鼓励研发申报儿童药品清单[EB/OL].(2016-06-01)[2018-05-30]. http://www. nhfpc.gov.cn/yaozs/s3581/201605/b0ea217312314c5098d- 905094f7e67ee.shtml.

[ 5 ] 国家卫生和计划生育委员会.关于第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单的公示[EB/OL].(2017-05-12)[2018- 05-30].http://www.moh.gov.cn/yaozs/s3578m/201705/b1- fe01a5c8fc4e0983a04696ae2b753f.shtml.

[ 6 ] 国家食品药品监督管理总局.关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见[EB/OL].(2016-02-26)[2018-05-30].http://www.hebfda.gov.cn/xxgk_71325/tz- gg/tzgg/201602/t20160226_2922198.html.

[ 7 ] 国家食品药品监督管理总局.成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则[EB/OL].(2017-05-16)[2018- 05-30].http://www.sdaqh.gov.cn/html/2017523/n76261- 9837.html.

[ 8 ] 中共中央办公厅.关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[EB/OL].(2017-10-08)[2018-05- 30]. http://www.gov.cn/xinwen/2017-10/08/content_5230- 105.htm.

[ 9 ] 国家卫生和计划生育委员会.关于进一步加强医疗机构儿童用药配备使用工作的通知[EB/OL].(2015-09-02) [2018-05-30].http://www.nhfpc.gov.cn/yaozs/s3581/2015- 09/9b2616ea65014257b2970df81ce46a8c.shtml.

[10] 国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所. 2016年儿童用药安全调查报告白皮书:2016年[R]. 2016-09- 14.

[11] 王曉玲,张艳菊,郭春彦. 我国儿童常用药品现状分析[J]. 中国执业药师,2013,10(5/6):20-24.

[12] 杜忠东. 儿童用药特点及目前存在的问题[J]. 中国临床医生杂志,2015,43(12):1-3、100.

[13] 陈孝,黄志军,侯连兵,等. 关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知[J].今日药学,2010,20(4):1-3.

[14] 卫生部.处方管理办法[EB/OL]. (2007-02-14)[2018-05- 30]. https://baike.baidu.com/item/%E5%A4%84%E6%96%B9%E7%AE%A1%E7%90%86%E5%8A%9E%E6%B3%95/2530541?fr=aladdin.

[15] 张伶俐,李幼平,黄亮,等. 四川大学华西第二医院2010年儿科门诊患儿超说明书用药情况调查[J]. 中国循证医学杂志,2012,12(3):267-273.

[16] 李英,黄琳,于芝颖,等. 北京大学人民医院儿科门诊超说明书用药调查与分析[J]. 中国新药杂志,2014,23(10):1218-1222.

[17] 唐菲菲,范惠霞,赵宇燕. 山西省儿童医院儿科门诊超说明书用药调查分析[J]. 中国药物与临床,2015,15(12):1717-1721.

[18] 彭评志,蒙光义,庞家莲,等. 基于门急诊处方分析和评价儿童患者超说明书用药情况[J]. 西北药学杂志,2016,31(5):539-543.

[19] 成美,凌柏,卞海林,等.2016年至2017年某院儿科住院患儿超说明书用药调查分析[J].中国药业,2018,27(17):89-92.

[20] 朱晓虹,秦红丽,谢吉科,等. 300种儿科常用药品说明书中儿童用药信息的调查[J]. 中国药房,2015,26(14):1903-1905.

[21] Food Drug Administration. Pediatric product development[EB/OL].(2015-06-22)[2018-05-30].http://www.fda.gov/Drus/Development/Approval/Proeess/DevelopmentRe- sourees/ucm049867.htm.

[22] Food Drug Administration. Pediatric Research Equity Act. PREA[EB/OL].(2013-01-07)[2018-05-30].http://www.emea.eurpa.eu/pdfs/human/paediatrics/1796704en.

[23]赵晓钢,王璟璐,姚建,中药汽疗雾化透皮法治疗类风湿性关节炎108中国中医药信息杂志,2004,8,11(8):728-729

                                             

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